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FDA视察的准备 发布时间:2014-04-22

 

A. FDA对临床试验的视察

FDA生物研究监查项目(BIMP)可能会对中心主要研究者、试验申办方、CRO/SMO、伦理委员会以及非临床(动物)实验室进行核查。所有FDA涉及的领域例如药品、生物、医疗器械、放射物品、食物和兽药都包括在生物研究监查项目(BIMP)中。程序步骤取决于研究产品的类型。FDA视察的目的是为了确保所有提交给FDA的资料的完整性和数据的质量,以及参加试验的受试者权益受到保护。

FDA执行三种截然不同的临床试验视察类型:

ü  以研究为导向的视察;

ü  以PI为导向的视察;

ü  生物等效性的视察。

以研究为导向的视察

FDA 当地办公室会根据总部分配的任务进行以研究为导向的视察。这些任务都是对产品评估很重要的专门研究, 例如 新药申请(NDAs)和FDA的产品许可证。

当一个参加了研究的PI成为一个被视察的对象,来自FDA地方政府机关的调查员将联系主要研究者安排相互可以接受的检查时间。

到达现场后,FDA调查员将出示一张包含照片的可识别的FDA证明,并给主要研究者出示视察通知表。FDA 证书可以向PI证明调查员都是由FDA正式授权的。

在FDA视察期间,如果PI有任何未被FDA调查员回答的疑问,都可以联络主管区或具体中心,主管区和具体中心联络人的姓名和电话号码都可以在FDA调查者那里得知。

B. FDA的视察形式

你可能会遇到两种主要的FDA视察方式: 例行检查和有因检查。

例行检查出现在对产品评估及批准至关重要的研究当中。例如,这些研究是FDA之前待定的NDA批准的关键。正如名字所暗示的那样,有因视察就是FDA视察研究中心时有一个特殊原因(目标)。原因也许如下:(1)研究者已经参加了大量的研究;(2)研究者做了本职以外的工作;(3)和参与相同研究的其它中心相比,研究者的安全性及有效性数据和其他的中心评价不一致。(4)与实际的少量病人数目相比,研究者对某些特殊疾病或适应症招募了过多的病人数目。由FDA推断的大量其他理由都会引发一次有因视察。

在视察之前,FDA会通过信件的方式联系PI,安排检查时间并确认检查中需要准备的材料。收到检查的通知后,PI必须立刻联系CRA,因为申办方希望在FDA检查前和中心人员先见面。

进行视察时,FDA的视察员将会出示FDA的证明以及填写完成的FDA482表格(这个表格可以从FDA的官网中下载)。CRC应该给视察人员提供一个私密的的地方,比如会议室,并准备好所有需要的文件便于视察。视察员可以且仅可获得所有的明确要求的研究数据,不能多也不能少。此外,应该准备下列相关数据:

ü  医生办公室记录;

ü  医院诊疗记录;

ü  实验室测试结果;

ü  受试者的病史;

ü  受试者的随访数据;

ü   预约访视表。

视察者或许还会要求下列信息:

ü  主要研究者授权的参与人员及其职责;

ü  数据记录在哪里以及怎样被记录;

ü  试验药品计数表的管理及更新情况;

ü  申办者通过什么方式同主要研究者取得联系并评估研究项目;以及;

ü  试验相关设备的维护/校准的资质证明;

C. 调查的部分

调查包括两个基本部分。首先确定事实进行研究,包括:

ü  在试验的进行中谁做了什么;

ü  经主要研究者授权的研究者-他们是否都得到适当的监督指导,是否有经验去完成所分配的任务;

ü  具体怎么样执行各项任务;

ü  他们是否在列在FDA 1572表中;

ü  数据是怎样和在哪里被记录的;

ü  研究物品的收发及维护;

ü  CRA如何与临床研究者沟通联系;

ü  CRA是如何监查及评估评估试验的进程和质量。

其次,临床试验数据的稽查。FDA的调查员将用研究数据与已提交给FDA和/或者申办方提供的所有可用数据进行比较。这些记录可能来自医生的办公室、医院、护士站、中心或当地的实验室和其他来源。FDA也可以检查患者入组之前的病历来确定患者的诊断是否符合入组条件,以及在研究开始之前,受试者是否有服用禁忌药物的可能。FDA调查员也可能审阅临床试验结束后一段合理时间内的记录,以确定是否有适当的随访,以及所有与研究用药有关的体征和症状是否都及时报告。

以主要研究者为导向视察

以主要研究者为导向的视察可能是因为主要研究者进行了一项关键的,在药品的批准方面或临床应用方面具有独一无二重要性的,值得深入检查的研究。视察的启动也有可能因为申办方代表向FDA汇报从主要研究者处获取病例报告表存在一定难度,或是FDA对于主要研究者的工作有其它方面的顾虑。

此外,FDA的视察也或许是因为受试者对方案和受试者权利违背的控诉。

发起对PI的视察主要是包括以下几点:

ü  主要研究者参加了大量的临床研究;

ü  主要研究者为一项方案入组了大量受试者;

ü  主要研究者参加了超于他本人领域的临床试验;

ü  在同一个研究课题中安全与有效性的发现与其他研究者不一致;

ü  声称在特定区域的调查研究中发现太多的受试者患有某一特殊疾病;

ü  实验室的结果超出了预期的结果。

一旦FDA决定对主要研究者进行视察,程序本质上是和对某一个试验的视察是一样的,除了更深入的数据及病例报告表的稽查有可能同时视察多个研究。如果研究者曾多次或故意违反FDA的规定或对申办方所需的报告提交虚假资料,FDA将采取行动,可能最终决定主要研究者不能参加某些试验后取消参加任何试验的资格。

生物等效性的视察

生物等效性的视察不同于其他视察,是因为他需要一个FDA的药剂师或者是一个有分析评估经验的主要研究者。

D. FDA视察的准备和视察的介绍

主要研究者负责临床试验的所有方面。当PI在FDA 1572表上签字,那么他/她就对FDA做出了承诺。其中一项就是允许常规的视察。

当要安排一个中心的常规视察时,FDA通常会提前两三个星期通过电话来预约一个方便的时间和日期。

由FDA进行一个有原因的视察(包括对申办方或CROs的视察),FDA通常不会提前通知。如果这曾经发生在你的中心,请记住,阻止FDA进行视察是违法的。另外,将这次有因视察告知每一个正在进行试验的申办方或研究者是很有必要的。

FDA视察前

PI和他/她的工作人员见面讨论视察的安排及内容,并准备相应的资料以备查阅。

下列事项应该适用于FDA视察员到达之前的准备工作:

ü  所有受试者已签署的知情同意书原件,包括已经随机入组或筛选失败的受试者,包括已签署的所有版本的知情同意书;

ü  完成所有随机或筛选失败的患者的病例报告表;

ü  原始文件和其他受试者表格,包括病历,实验报告,放射学报告,心电图报告等;

ü  所有版本的研究者手册;

ü  所有版本的方案和方案修订案;

ü  所有试验药品的接收,分发和回收记录;

ü  完整及实时更新的试验管理文件夹。

FDA 的视察

在FDA视察员到达之后,要求进行身份验证并索取一张名片或记录下他/她的姓名,头衔,办公室以及电话号码。FDA视察人员将会出示一张FDA482表格(视察通知表),表格上会指出需接受视察的临床试验以及视察的范围。在视察过程中,向FDA视察人员提供工作的房间或办公室是很重要的。

注意:

下列指示在FDA视察期间有一定帮助:

ü  整个视察在独立的一个房间进行;

ü  确保房间有电话;

ü  仅提供要求的临床试验记录;

ü  确保提供的给FDA视察员的房间里没有其他临床试验的相关资料;

ü  如果房间里有任何陈列柜、抽屉,橱柜,请确保它们已上锁;

ü  在视察过程中定期与FDA视察员沟通,而不是一直呆在屋子里不发一言;

ü  指定能解决问题的陪同人员或联系人,若需要,提供行政支持,协调视察人员提出的要求,必要时拍照或复印相关情况;

ü  记录FDA视察人员索要的记录,提出的问题,给出的答案以及回答人员的姓名;

ü  确保FDA的视察员在视察全程中是由现场工作人员的陪同;

ü  记住,FDA视察的政策和申办方的稽查一样,是通过主要研究者或你所在中心的书面的SOP确认的;

ü  若适用,通知病案室和药房及其它行政部门;

ü  视察前通知伦理委员会。

准备讨论以下的细节事项:

ü  知情同意的过程,包括负责从受试者处获取书面知情同意书的人。;

ü  招募临床试验病人的过程;

ü  主要研究者的授权及职责分配;

ü  CRF完成流程;

ü  严重不良事件的报告流程和伦理委员会的报告要求;

ü  主要研究者如何保持他/她对整个临床试验的监督;

ü  中心同时进行的其他临床试验;

ü  受试者停止了正接受视察的临床试验随后可能参加其他临床试验;

ü  如果视察一项延展性研究,准备提供主临床试验中已经进入延展性研究的所有受试者的知情同意(FDA视察员可能只核查受试者的签名);

ü  监查访视的频率和每次访视期间在中心停留的时间;

ü  研究药物随机化及试剂盒/瓶的分配;

ü  如果采用自动药物随机化程序,需确保所有相关文件妥善保存(包括传真确认信);;

ü  研究药物计数表,包括整体数目及个体受试者的记录;;

ü  确保研究药物存储的地方是安全可靠的,且进入权限收到限制;

ü  确保未分发的研究药物与已归还/分发的研究药物分开存放;;

ü  记录研究药品的不符合情况,包括研究药物包装被患者无意丢弃;

ü  如果适用,确保研究药物从一个中心运输到另一个中心的过程有书面记录。

当视察完成后,FDA视察人员可以发布下列文件:

ü  FDA 483表(视察报告)用于记录联邦法规的违背行为。当FDA进行视察时并不总发布FDA 483表,尽管获得一个并不困难;

ü  定稿的视察报告(EIR)。

视察结束见面会

指定一个人记录FDA视察人员与主要研究者的结束访谈的内容,记录需详尽,且指派的人员不可受谈话的影响而分心。注意,不允许用磁带录音机和磁带录像机。以下信息需要用文件证明:

ü  在FDA 483表中提供每个观察记录;

ü  确保理解了视察报告;

ü  指出自FDA视察开始到结束时已经纠正的发现(视察报告可能会被从FDA483表格中删除,但是可能性不是很大);

ü  如果改正过的发现没有从FDA483表格中删除,要求FDA视察员在FDA483表格以及EIR中记录所有发现已经被改正的事实;

ü  如果任何视察发现的处理不符合FDA相关法规,可谨慎地指出法规需要解释,如果正确,“我们的解释是为了给病人提供最大的保护”;

ü  如果清楚地知道对某项发现是必须进行纠正的,而且清楚需要实施什么行为,要表明你计划立即对该发现采取适当的修正措施;

ü  不要承诺一个未来自己没有打算做或者不能进行的行为;

ü  如果一个发现的修正行为正在进行中,但是还没有完成,把这个情况报告给FDA视察员;

ü  如果你相信一个被提到的发现没有清楚的说明,你也应该用礼貌的方式指出;

ü  使用合适的语气;

ü  明确你的权利并保护它;

ü  喜欢争辩并不是有助的,相反可能会使事情变得更糟;

ü  主要是认清并解决这些发现到的缺陷;

ü  如果你收到了FDA 483表,也不要感到心烦意乱或者觉得被冒犯;

ü  收到FDA483后需要在10个工作日内回复,同时回复内容将成为这份报告的一部分原始文件记录存档;

ü  注意,FDA 483表和EIRs 是申办方和CROs常规要求的。

一般建议

使这一过程痛苦减少的几个技巧:

ü  你越合作,准备的越充分,视察就会进行的更加迅速与顺利;

ü  只回答所提出的问题——不主动提供任何额外的信息;

ü  不要怕说:“我不知道,我将找出答案并回答你。” 然后及时地这样做;

ü  如果你不知道如何回答一个问题,可以说:“我稍后会回答你。” 然后对于如何回答这个问题寻求适当的建议;

ü  如果对于回答一个问题你觉得不舒服,可以说:“我稍后会回答你。” 然后对于如何回答这个问题寻求适当的建议;

ü  不要拒绝回答任何问题或提供任何信息;如果对于问题你感到不舒服或不知道如何回答时,可以说:“我会就那个问题与Z医生核对的。”;

ü  尽量不要过于友好——记得他们是做什么的;他们可能误读你的行为;

ü  在你说任何事情之前要知道你在说什么,并且可溯源;

ü  在检查过程中的任何时间有任何问题或忧虑,可以随时和申办方或CRO联系(和申办方或CRO保持紧密的联系是非常重要的);

ü  在每个研究的结束访视时,确保项目相关人员的联络信息。在研究中心收到FDA或其它管理机构的第一个通知电话后,申办方应提供能够被联系的人的姓名和电话号码;

ü  管理部门的视察经常在递交NDA、BLA或者MAA之后的6个月至2年之间。

总结

撰写规章制度和标准操作规程来应对FDA和客户/CRO的视察或稽查是很重要的:

ü  确保所有的员工都已经接受标准操作规程的培训并知道如何处理类似的稽查

ü  确保所有的员工的培训记录是最新的和准确的

ü  任何时候都要有礼貌

ü  如果合适,要求与稽查员或视察员进行一次电话会议

ü  确保你理解了所有的发现和结论

ü  简明、扼要、诚实的回答所有问题(别认为稽查员或视察员找不出真正的答案)

ü  替申办方、研究者和伦理委员会浏览阅读FDA相关警告信件

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