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临床试验设计中对照组的选择 发布时间:2013-11-04

奚悦文 范维琥
【中图分类号】R969.4  【文献标识码】C  【文章编号】1003-3734(2000)08-0532-06
对照组选择是临床试验设计中的关键:①试验结果的推论;②在研究的执行和分析过程中使误差减至最小的程度;③受试者的类型和入选的进度;④对研究的终点种类;⑤试验结果的可信性、可接受性以及研究的许多其他的特性,影响研究的执行和对结果的解释。
  设立对照组的主要目的是,能够区别试验结果(患者的症状、体征或其他病症的改变)是由试验药物引起的还是因为其他的因素,例如:疾病本身的进展,观察者或患者的期望或其他的治疗所引起。对照组的设立告诉我们如果患者不接受试验药物,他会有何结果,或应用不同的有效治疗会产生什么结果。
  如果在所研究的人群中疾病的过程是熟知和可预见的,那么治疗的结果可简单地与无治疗而已知的结果相比较,这时,可利用以前研究中相似的患者作为“历史对照”,然而这种情况必竟是少数;在多数情况下不可能准确预见的结果,所以一个同时存在的对照组是必须的。
  同期对照设计通常要求随机化和盲法,它是试验质量和说服力的关键保证,通过这两种技术可防止试验偏倚,这一偏倚涉及设计、执行、分析以及对临床试验的结果的解释,使得对治疗效果的评价与其真实价值不符合。随机化保证了试验组和对照组中的受试人群的所有的基线是一致的,避免了因各组间基线不同所造成的系统误差,同时也为统计推论提供了基础;盲法,即指受试者和研究者(包括资料分析者、发起人和其他临床试验人员)都不知道每个受试者所接受的治疗,把潜在的偏倚减至最小,包括管理上、治疗上的不同,由于受试者或研究者了解所接受的治疗而得出对结果的解释等。例如,受试者知道他们应用有效药物,则可能报告许多有利的结果,因为他们期望获益或可能愿望继续试验。
  临床试验中的对照组可根据接受治疗的类型和决定将谁分配至对照组的方法来分类,由此可分为安慰剂对照、同期空白对照、剂量效应同期对照、有效药物对照和外部对照。前4种是同期的对照(对照组和试验组从同一人群中选择且同时治疗),外部的(历史性对照)对照组被认为是第5种类型,因为这种设计只应用于特殊的情况。
  目前,越来越普遍地应用1种以上的对照组来完成临床试验,每种对照在一些情况下合适,但没有在任何情况下都合适或有用的。
1 安慰剂对照
在安慰剂对照研究中,受试者被随机地分至试验药物组或安慰剂组,其目的是为了对照“安慰剂”作用(受试者因为知道正在服药的作用而改善,不仅用于疗效评估,也用于不良反应的确定),安慰剂对照试验几乎总是双盲的。少数安慰剂对照设计,通过盲法和随机化及包括一组接受无治疗,而控制了除由试验药物的药理作用引起以外的全部的潜在影响,这些影响包括疾病的自然过程、受试者和研究者的期望、应用其他治疗和诊断或评价上的主观因素。
  注意安慰剂对照试验是指安慰剂与研究药物间的比较,例如,一个有效对照研究对每种药物应用安慰剂(双盲)以促进盲法,这是一种有效对照试验,而不是安慰剂对照试验。
1.1 减小偏倚的能力  安慰剂对照试验中应用随机化和盲法已最大地减少了受试者和研究者的偏倚。但是,这类试验可能因为对一种治疗的药理学的认识而破盲(尤其在交叉试验中)。
1.2 伦理学问题 当一种新药进行临床试验时,如果还没有能提供其他的有效治疗,那么它与安慰剂对比通常没有伦理学问题,不然可导致伦理学、可接受性和可行性等问题。
  当延迟或不予有效治疗与重大危险无关时,即使可能有不适的感觉,要求患者参加安慰剂对照试验是符合伦理学的,然而可能会有实际操作问题,例如,延迟治疗疼痛或其他症状会被患者或医生拒绝。在一些情况下,是否符合伦理有赖于临床及试验药物的特征,如在轻度原发性高血压且没有器官损害的患者中,新的抗高血压药物的短期的安慰剂对照研究通常是可接受的,但是较长时间的研究或包括已有器官损害的患者则不行。
  应用安慰剂或空白对照并不意味着患者一点也得不到治疗。如在肿瘤学试验中,安慰剂或空白组与试验药物组的患者都可接受需要的姑息治疗,如镇痛剂。
1.3 安慰剂对照试验的用处 安慰剂对照试验可以显示一种治疗的有效性,和(或)评价新药的安全性,即使是比较两种有效药物或评价剂量反应,安慰剂的加入提供了内在的标准,加强了从其它对比中获得的推论。
1.4 设计的修正及联合其他对照以解决伦理、实际操作或推论问题 通过对研究设计的修正,仍保持安慰剂对照试验推论上的优点,而解决试验中伦理学或实施中的问题;还可以通过补充治疗组,而使试验更具信息。
1.4.1 补充的对照组 ①“三臂研究 它包括安慰剂对照组、有效对照组和试验药物组,在不能区分试验药物与安慰剂作用时,能很快地评价是否其意味着试验药物的无效或仅仅是这一研究缺乏确认一种有效药物的能力。为了提高有效药物比较的准确性,常使有效药物组大于安慰剂组,这也能使试验进一步吸引患者,因为这样随机地予安慰剂的机会相对较少; ②补充的剂量 除了安慰剂外,在试验药物的几个固定剂量中随机化,可对不同剂量作出评价,且在对比试验中确保公平的对比;③级乘/联合研究 用于研究作为单一治疗的试验药物的几个剂量,以及联合其他药物的几种剂量。通常用于评价新的抗高血压治疗,及同时应用一种以上的治疗,如在急性心肌梗死后降低病死率的研究中,阿司匹林和链激酶的相加作用在这类试验中可以显示。
1.4.2 研究设计的修正 ①追加研究 是指在接受标准治疗的基础上的安慰剂对照的新药试验,一般用于新的治疗与标准治疗有不同的药理机制时。适用于下列两种情况:a.已明确标准治疗可以降低死亡率或不可逆的发病率,因此不可能被撤除;b.当标准治疗作为有效对照时的非差试验不能执行或不能解释时,这在研究抗肿瘤、抗癫痫及抗心力衰竭中很普遍,它的优点是能提供临床结果改善的证据(不仅仅是非差)。这一设计的改变是替代研究,即新药或安慰剂随机分配至有效药物的常规治疗中,以及随后常规治疗的撤除,通常是逐渐减少至停止。这一方法已用于类固醇依赖患者的研究而避免了最初的类固醇撤除,及在清洗期症状的复发,也用于研究抗癫痫药物的单一治疗; ②早期逃脱 是指使那些临床状况恶化或不能改善至要求水平的受试者尽快离开试验(如在一定时间内血压不控制、血压上升至一定水平、心绞痛发作频繁超过一定程度、肝炎患者在一定时间内肝酶上升至一定水平等),或使在以防止事件发生为目的的治疗中发生了单个事件(如首次发作的不稳定型心绞痛、癫痫大发作、阵发性室上性心律失常等)或那些需要增加其他治疗的受试者尽快离开。在这些情况中改变治疗成为研究的终点,而决定这些终点的标准必须事先详细说明。这类试验设计的主要问题是仅仅提供了短期有效的信息;③限制的安慰剂阶段 在长期的有效对照试验中,补充的短期安慰剂组可以建立测定的敏感性(至少是短期效能),随后继续的试验将没有安慰剂组;随机撤退 受试者随机地分配至继续试验治疗及安慰剂治疗(即有效治疗的撤退)。随机前的药物观察阶段时间不限,因此,这种方法用于不能进行长期的安慰剂治疗时,研究长期的效力。撤退后的观察期可以是固定的时间,或用早期逃脱,或至事件的时间。
  随机撤退方法适合于以下几种情况:a.控制疾病复发的药物(如抗抑郁药),这类撤退研究为复发防止的研究;b.控制症状或体征的药物(如慢性疼痛、高血压、心绞痛),这时长期的安慰剂对照试验很困难,此研究能建立长期的效力;c.决定一个治疗需要持续多久(如心梗后予β受体阻滞剂治疗)。随机撤退设计与早期逃脱终点(如症状的复发)一起应用的优点是患者经历的安慰剂治疗的时间短。
  通过这类设计还可解决剂量问题。所有患者接受了最初固定剂量以后,在撤退阶段随机地分配至几个不同剂量(安慰剂也一样),用于最初剂量和维持剂量药效学不同时,或用于由于药物本身或有效代谢物的长半衰期导致有效药物的蓄积方面不同时。
  在应用随机撤退设计时,建议要逐渐减量。患者可能对一种药物耐受而对进一步治疗不显示有效,但是药物的撤退可导致疾病的恶化,因而导致对持续效率的错误结论。必须认识到在这些研究中所观察到的治疗效果可能比那些通常人群要好,因为这些研究通常只包括对药物有反应的或完成以前阶段研究的受试者(那些人常常有好的反应);⑤其他设计考虑。在任何安慰剂对照研究中,非平衡随机化(如研究药物对安慰剂为2∶1)可以加强数据的安全性,且对患者和研究者更有吸引力。
1.5 安慰剂对照试验的优点
1.5.1 有说明效力可信性的能力 因为安慰剂对照研究结果的解释不依赖于药物作用敏感性的假设及敏感性测定的估计。
1.5.2 可测定“绝对的”效力和安全性 安慰剂对照试验可测定治疗的绝对作用,并可区别由药物引起的不良事件与由疾病引起的事件。
1.5.3 效力 安慰剂对照试验可以在比其他同期对照研究样本小的情况下明确治疗的作用。有效对照试验所得到的有效药与安慰剂的不同,比安慰剂对照试验所显示的不同要小,因此它需要更大的样本数。非差的有效对照试验同样需要较大的样本数,因为它必须用关于对照药物作用大小的保守假设去明确试验药物的非差。剂量反应研究的设计需要在剂量反应曲线下去推测,在分配受试者至一些无作用的剂量时可有浪费。
1.5.4 能把受试者和研究者的预期作用减至最小 应用盲法的安慰剂对照可以减少由于受试者或研究者的期望而导致的疾病改善的人数,因为二者都知道有受试者将应用无活性药物,这可以提高明确真正药物作用的能力。
1.6 安慰剂对照试验的缺点
1.6.1 伦理上的顾虑 当已明确存在能阻止疾病进展的有效治疗,那么从伦理上考虑通常不能应用安慰剂对照试验;当在进行长期试验中出现短期研究终点时也可产生伦理上的问题。
1.6.2 患者和医生方面的问题 即使已肯定延迟或不接受治疗将不会有危害,医生或患者仍可能不愿意接受安慰剂治疗。那些感觉没有好转的受试者可能猜测因为他们接受安慰剂治疗而缺乏作用,而退出试验。然而要注意因为缺乏作用而退出,有时要作为研究终点,虽然它在药物作用上提供了信息,但这些信息比从受试者接受治疗后从临床情况而得到的要不准确。
1.6.3 普遍性 时常引起争论的是,任何对照试验尤其是安慰剂对照试验,代表了一个人工的环境,其结果与“真实世界”可能不同。例如那些疾病严重的患者将被排除在安慰剂对照试验中;在一些情况下,只有很有限的患者愿意参加研究。
1.6.4 缺乏对比的信息 安慰剂对照试验由于缺乏有效对照,而不能提供对比的信息,而这些信息在许多情况下是很重要的,而又因为研究条件的不同,不能从交叉研究对比中得到。
2 同期空白对照
在同期空白对照中,受试者随机地分配至试验药物组和无试验药物组。其基本特征及优、缺点与安慰剂对照试验相似。然而不同的是,它不能完全盲法,而这点可影响试验的全部方面,包括受试者的保留、管理及观察的各方面。这一设计适合的情况是,可进行安慰剂对照试验,但由于治疗本身的困难不能实施盲法,如放射治疗与手术治疗;或由于治疗不良反应的不同。当应用这一设计时,必须由与治疗分配无关者来决定一些关键性问题,例如终点的决定,有关资料分析的方法等。
3 剂量效应同期对照
剂量效应试验是指受试者被随机地分配至试验药物的一至几个剂量组,伴或不伴有安慰剂组,其任务是建立剂量与效力、不良反应间的关系和(或)为了说明效力。效力的依据依赖于剂量组间或剂量组与安慰剂组间的配对方式比较的显著不同,或依赖于随着剂量的增加,即使没有两组间的显著差异但有显著的差异倾向。
  在剂量效应试验中加入安慰剂(零剂量)组有几个优点:①避免了因为所有剂量产生相似的结果以至不能评价是否所有剂量都有效或都无效;②有了安慰剂组可作出作用大小的评价,然而这一评价在剂量组较小时可能不很精确;③因为药物与安慰剂间的差别通常比药物不同剂量间的差别要大,应用安慰剂后样本数可以减少,不同剂量组的样本数不需要相等,较大的样本可以提供小剂量作用的更精确的信息,并可增加试验的效力。
3.1 减少偏倚的能力  如果剂量效应试验是盲法的,它同样具有其他盲法设计的将受试者和研究者的偏倚减至最小的能力。当一种药物的药理作用可以被一些患者或研究者破坏盲法时,剂量反应试验要比安慰剂对照试验容易保持盲法,此时这种治疗要求几个不同剂量的药物看起来是相同的。
3.2 伦理学的问题  理论上已知对防止死亡或发病有效的剂量,随机有意地予亚有效剂量治疗与予安慰剂治疗一样在伦理上不可接受。只有在疾病不严重的情况或治疗产生的毒性明显超过得益时,剂量反应试验应用亚有效剂量或安慰剂可能被患者和研究者接受。
3.3 剂量效应试验的用处  在安慰剂对照试验是可用的和可靠的情况下,通常盲法的剂量效应试验对明确效力和安全性也是有用的。
3.4 设计的改变及联合其他对照以解决伦理、实际操作或推论的问题 通常地,安慰剂对照试验中的修改种类同样适合于剂量效应研究。
3.5 剂量反应试验的优点
3.5.1 效力 与安慰剂比较,有效剂量更能显示药物的效力。当剂量效应结果显示一致时,其显示的效力是有效的,同时也提供了剂量效应信息。在未知最佳有效剂量的情况下,为了证实效力或毒性,研究一个剂量范围要比单一选择一个剂量来得慎重。
3.5.2 伦理上的优点 剂量效应研究因为它可以让患者和研究者接受较小的有效剂量以取得较大的安全性,符合伦理和实际操作。
3.6 剂量效应试验的缺点  一个阳性的剂量反应倾向(即剂量和效力有显著的关系),如果没有配对方式的不同则可以建立效力,但是可能不明确哪个剂量(并非最大剂量)是真正的有效。另外,在剂量效应试验中,剂量间显示无差别是普遍的,如果没有安慰剂组来提供一个作用说明,那么这将是一个很昂贵的无结果试验。如果治疗的范围根本不知道,患者可能分配至治疗剂量下或超过治疗剂量,那么这一设计可能是无效的。剂量效应设计比安慰剂对照设计在显示药物作用时效率低,然而,在大多数情况下它提供了更好的剂量反应信息。
4 有效药物对照
有效对照试验是指研究药物与已知有效药物的比较,受试者随机地分配至试验药物组和有效对照组。这类试验通常是随机双盲的。最主要的设计问题是试验的目的是显示两种药物间的不同还是显示两者相等。
4.1 减少偏倚的能力  通常随机、盲法的有效对照试验已将受试者和研究者的偏倚减至最小。在非差试验中,研究者和受试者知道全部受试者都接受了有效药物,只是不知道是哪一种,这可能产生对结果解释的偏倚,即主观地把不明确的病例作为有效来评价。这类偏倚可能减少治疗间的差别,而增加了不正确的非差结果。
4.2 伦理学问题  有效对照试验的伦理学及实际操作问题通常比安慰剂对照试验要少,因为所有受试者接受的都是活性治疗。然而,必须意识到受试者接受的是一种新药而非一种标准治疗,可能接受的是无效甚至有害的药物,这在已知有效对照治疗能改善生存或减少病发症时尤为重要,所以对观察药物要充分地随机。
4.3 有效对照试验的用处  用于显示试验药优于对照药或2种药物非差。后者需要论述药物作用的敏感性和鉴定试验的敏感性,有效对照药要求与试验药的剂量和应用指征相同;在优于试验中,只有有效对照应用在合适的患者及其为最佳剂量时,才真正地说明试验药比对照药有效。
4.4 设计的改变及联合其他对照以解决伦理、实际操作或推论问题  有效对照试验可包括一个安慰剂组、试验药物的各剂量组,和有效对照的各剂量组。有效对照试验中的剂量可以固定,也可以滴定,可以应用交叉设计和平行设计。
4.5 有效对照试验的优点
4.5.1 伦理及实际操作上的优点 有效对照设计,无论是为了显示非差/相等还是显示优于,减少了由于不能应用已证明对疾病有利的药物而引起的伦理上的顾虑。它也解决了患者和医生对不用已证明有效治疗的顾虑。由于缺乏效力而退出的可能性很少。
4.5.2 信息内容方面 当显示优于有效治疗时,有效对照试验的效力的结果是可解释的。有时为了提供更多的安全性信息,需要更大的样本数,这在有效对照试验中是可做到的和可接受的。如果设计合理,有效对照试验也能提供关于相对效力的信息。
4.6 有效对照试验的缺点
4.6.1 信息内容 在非差试验中,即使已建立测定敏感性,并证明试验适合说明效力,仍不能直接评价绝对效力的大小,且在测定安全性结果中也较困难。
4.6.2 需要大的样本数。在非差试验中,因为对对照药物作用大小的假设较保守,这样样本数可能很大。在有效对照试验中,两种药物间的差别总是比较小,通常比药物与安慰剂间预期的差别更小,这样导致了需要大的样本数。
5 外部对照(历史对照)
外部对照试验是指对照组的患者与接受试验药物的患者不是来自同一治疗人群,即没有同期的随机对照组。通常地,对照组是那些以前已被明确的病例(历史对照)。外部对照试验可以是优于试验,也可以是相等试验。被选择作为对照组的患者与治疗组在基本特征上要求相匹配。“基线对照研究”是受试者治疗状况与治疗前状况的比较,有时被看作是“患者作为他自己的对照”。
5.1 减少偏倚的能力  不能控制偏倚是外部对照试验最主要的局限,所以在许多情况下这一设计是不合适的。治疗组和对照组间除了研究药物外,有许多因素是不相似的,包括人口统计学特征、诊断标准、疾病的阶段及持续时间、伴随治疗以及观察的情况(如评价结果的方法、研究者的期望),而可能影响结果。当使用外部对照时盲法和随机都不能应用以减少偏倚。已证明历史对照组比随机的相似对照组的研究结果要差,主要是由于选择偏倚。其结果的说服力有赖于得到更显著的统计学差别和疗效差别。
  没有控制偏倚的能力限制了外部对照设计在当治疗作用十分显著及疾病的过程十分恒定的情况下的应用;其在基线和治疗变化对终点有影响的情况下的应用也必须受到限制。
  由于不能随机和盲法,以及缺乏试验组和对照组间可靠的可比性,使这一设计存在固有的实际偏倚而不能作定量分析。然而,一些设计上和完成过程中的方法可使其减少潜在的偏倚而具说服 力。对照组的选择必须有详细的信息,包括所需要的人口统计学资料、基线情况、伴随治疗及试验过程。对照患者应尽量与研究中考虑接受试验药物的人群相似,除了试验药物外,患者都必须在相同方法及背景下治疗,研究观察方法学也要一致。为减少选择偏倚,对照组的选择必须在完成对比分析前;任何选择标准的改变或任何为人群差别所做的调整须在对照选择前和研究完成前详细说明。当没有明确的单个“最佳”外部对照存在时,建议研究多个外部对照。
5.2 伦理学问题  当一种新药是用于治疗严重的疾病,而当前又没有令人满意的其他治疗时,尤其是如果新药在理论上、动物数据或早期人类经验中都证实是有希望的,那么有理由不进行伴有不接受新药治疗的同期对照组的对比试验。
  为处理严重而没有满意治疗的疾病,通常更可取的是替代治疗。在外部对照试验中,除了应用单一治疗组,安慰剂对照试验在这类情况下通常也是有效的设计(需要较少的受试者),因为对照组结果的估计较保守,而需要较大的样本数。要特别注意,如果应用严格的统计学显著性水平,可以得到在治疗组和对照组间无差异的结果,而这通常可能为治疗有效。同期对照试验可以很快地证明药物的作用,但外部对照试验则不能。
5.3 外部对照试验  外部对照试验只能在下列情况时考虑应用,即非常有信心肯定试验药物比任何其他治疗都有效,而不可接受其他可选择的设计。但即使在这时随机、同期对照设计通常也是可行的。
  外部对照试验在下列情况下是有说服力的:①研究终点是客观的;②治疗组结果与外部对照明显地不同,而有显著的统计学差异时;③影响疾病的各个因素已明确时;④对照组与试验组在基线、治疗情况(除了试验药)、观察方法上是一致的。然而,即使在这些情况下,这类试验已发现有错误的结果。
5.4 设计的修改及联合其他对照以解决伦理、实际操作及推论问题 外部对照试验可以结合随机和盲法的因素,这是通过利用设置1个随机安慰剂对照撤除阶段来实施的。
5.5 外部对照试验的优点 主要优点是全部患者可接受有希望的治疗,使研究更能吸引患者和医生。因为所有患者都接受试验药物,使设计存在潜在的效力(较小的样本数),这在少见的疾病中尤为重要。
5.6 外部对照试验的缺点  其不能盲法,导致患者、观察者方面和分析的偏倚,这为主要的缺点。这些问题在一定程度上可有所缓和,但还不能完全解决,因为治疗的分配不是随机的,在治疗开始时对照组和治疗组的比较、试验期间患者治疗的比较不是很可信或不能很好地评价。已证明外部对照试验往往过高估计试验药物的疗效。

  
【作者简介】 奚悦文(1967-),女,心内科主治医师。主要研究方向是临床心血管内科、心血管临床药理。联系电话:62489999转606,E-mail:gespcnet@online.sh.cn
奚悦文(复旦大学医学院附属华山医院心内科,上海200040)
范维琥(复旦大学医学院附属华山医院心内科,上海200040)

  
【参考文献】

  
[1] http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm,E10. Choice of Control Group in Clinical Trials[DB/OL],December 23,1999
[2] 汤旦林,王松柏.人体试验的伦理和设计[J].中华医学杂志,1993,73(10)∶579-582

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