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如何执行I期临床试验? 发布时间:2013-11-04

I期临床试验(phase I clinical trial)系初步的临床药理学及人体安全性评价试验,为新药人体试验的起始期,又称为早期人体试验。I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究,一般在健康受试者中进行。其目的是研究人体对药物的耐受程度,并通过药物代谢动力学研究,了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律,为制定给药方案提供依据,以便进一步进行治疗试验。这里主要介绍一般性要求,而具体的设计与实施尚应参阅相应药物的临床研究指导原则。
1 
试验前的准备
  
1.1 
临床试验前的研究资料 当一个新药经过充分的临床前研究,在动物实验中证明了安全性和有效性,可报请药品监督管理部门,经审查批准后进行临床试验。同意I
,II,III期临床试验的批复常一同下达,但不可同时开始,应严格执行I期在先的原则,只有在I期试验完成并制定出安全的给药方案后方可进行其后各期的临床试验。新药进行临床试验前,一般应具备下述几项基本研究资料:综述资料、药学资料、药理学和毒理学资料等。  
1.2 
制定I期临床试验研究计划 新药在人体内初试,试验者对受试者负有重要责任
,因此I期临床试验必须事先制定周密的研究计划。  
1.2.1 
选择受试者 按照规定的技术要求,I
期临床试验应选择健康成年人(经过体格检查,无严重的心、肝、肾、造血功能障碍者)及少数适宜的患者,均以自愿为原则,男女数量最好相等(临床药代动力学研究常选择男性)。女性受试者应排除怀孕、月经期。妇产科药物的I期临床试验应选择月经规则的生育年龄妇女作为受试者。除非是儿科方面的特殊需要,儿童一般不作为受试者。   
国外多选用健康年轻的男性志愿者作初期人体试验,因为他们不太可能突然发生与给药无关的疾病,而试验中发生不良反应的原因也易于判定。但在某些情况下,则不宜用健康志愿者作I期临床试验,而应选择少数适宜的患者。例如抗肿瘤的化疗药物(特别是细胞毒药物),应在较晚期的癌症患者中进行I期临床试验。   
对于有关的检查项目,目前尚无统一标准。根据我们的经验,至少应包括下列各项:体格检查方面,身高、体重不超常,无阳性体征发现,如心、肺听诊及血压正常,胸、腹部叩、触诊无异常发现,无明显的皮下淋巴结肿大等;实验室检查项目包括血、尿常规;血液生化检查,包括胆红素、转氨酶、血浆蛋白质、血糖、肌酐、尿素氮等;心电图检查等,上述检查结果均应在正常范围内,此外,还应询问受试者的既往病史、用药史。  
需要指出的是,心电图检查与心功能检查非同一概念,使用中勿予混淆,心电图检查结果正常不要写为"心功能正常"。另外,有个别研制单位以检查项目无统一标准等为由,少做或不做有关的检查,这样既不符合有关的法规要求,也会因此而在试验中或结束后引出不必要的麻烦或纠纷。  
1.2.2 
受试者签署知情同意书 应让志愿受试者事先对试验目的、试验药物的主要药理作用、可能发生的不良反应与受试者的权益等有所了解,并签署知情同意
书。   
1.2.3 
受试者排除标准 不应入选的受试者包括:
健康检查不符合受试者标准;②经常用药、嗜烟酒,4周内参加过其他临床试验;③3个月内用过已知对某脏器有损害的药物或目前正在使用药物者;④有药物过敏史;⑤试验前患过重病;⑥有胃肠或肝、肾病史或现有上述疾病;⑦有其他影响吸收、分布、代谢和排泄等因素。   
1.2.4 
对研究人员的要求
 I期临床试验的指导者应为有经验的临床药理医师,或受过临床药理培训的有经验的临床医师。主要研究人员均应为医师。研究人员不仅应对受试者健康情况和试验药物的药理、毒理充分了解,还应对试验药物的给药途径、给药方法和可能发生的不良反应及其防治措施有充分把握;必须自始至终对受试者的安全与健康负责,必须准备好应付意外的急救措施,对用药后发现的不良反应要给予有效的治疗与补偿。  
1.2.5 
研究场所的要求 必须在能够进行细致观察,并能对紧急情况采取及时和必要的一切医疗措施的环境和条件下进行试验。药品临床研究基地应组建专用的I
期临床试验病房并配备具有资格的医护人员和必要的抢救设备、药品,应有严格的管理规范。  
2 
耐受性试验
  
耐受性试验在健康志愿者中进行。试验前应检查是否有国家药品监督管理局批准进行临床试验的批文,是否有药检部门对准备用于人体试验的该批新药出具的质量合格批件。试验者事先应对可能出现的不良反应有充分的认识和估计,准备好处理意外的所有条件、仪器等。受试者在试验前后均应按规定要求检查各项生理、生化指标,以有助于判定机体对试验药物的耐受程度。  
2.1 
试验设计
  
2.1.1 
目的及意义 研究人对新药的耐受程度并通过研究提出新药安全有效的给药方案。
  
2.1.2 
受试者及分组 国家药品监督管理局颁发,自1999
年5月1日开始施行的《新药审批办法》要求I期临床试验所需要的受试者例数为20~30例,一般选18~50岁健康成年人,男女各半,志愿受试。从最小剂量到最大剂量之间设3~5组,每组6~8人。有经验的临床药理基地单位在进行低剂量耐受性试验时,有时每组仅设2~3人,接近治疗量时,每组才试6~8人。   
2.1.3 
初试剂量的确定 确定新药的初试剂量必须十分慎重,以保证安全为原则。如无人体试验数据文献资料,可以参考动物试验的剂量(
如ED50,LD50和慢性毒性剂量以及药代动力学参数等),估计出一个预测剂量,然后以不大于该预测剂量十分之一的剂量为人用的初试剂量。   
初试剂量也可以用改良的Blackwell方法计算:算出2种动物LD50的1/600,算出2种动物(啮齿类与非啮齿类动物各1种)亚急性毒性试验中出现毒性剂量的1/60。以上述4种剂量中最小的剂量作为人用初试剂量(按kg体重折算)。还可用Dollery法,采用最敏感动物最小有效量的1%~2%。   
现有资料表明,药物消除速率与动物体表面积成正比。在实际应用中,亦可按体表面积换算动物与人的有效剂量,以此剂量的1/10为人的起始用量。   
需要指出的是,由于药物的不同,选择初试剂量的方法也不一样,没有固定模式,应视具体情况而定。对那些有明显药理活性的新药,起始剂量还应更小。切不可机械地按动物的剂量折算为人用剂量。  
2.1.4 
剂量的递增 当初试剂量应用后如无不良反应,就可逐步递增剂量,以尽快找出最大耐受剂量。毒性小的药物可成倍增量,毒性较大的药物递增幅度应小些;初期增加幅度可较大,后期则应较小。另外,也可按改良Fibonacci
法递增,即当初试剂量为n(g/m2)时,其后按顺序递增的剂量分别为2n,3.3n,5n,7n,此后则依次递增前一剂量的1/3。   
2.1.5 
最大耐受剂量 试验开始前,应规定耐受性试验的最大剂量,即临床应用该类药物的单次最大剂量。一般用动物在长期毒性试验中引起功能或脏器可逆性损害剂量的1/10
作为估计的最大耐受量,或根据同类药品的临床最大耐受量作出估计。Dollery法估计的最大剂量为不大于动物最大耐受量的1/5~1/2。从初试剂量到最大剂量之间分几个剂量级别,需视药物的安全范围大小,根据需要而定。一般可分3~5个剂量组,对一些未知性较大的药物可分5~8个剂量组。在达到最大剂量仍无不良反应一般即可终止试验并以此为最大耐受量。反之,如果在剂量递增过程中出现了某种不良反应,虽未达到规定的最大剂量,亦应中止试验,并以此前的剂量为最大耐受量。  
耐受性试验时,每名受试者只能接受一个剂量的试验,不得对同一受试者进行剂量递增与累积耐受性试验,以确保受试者安全。每个剂量需要一组受试者,要在一个剂量组试验结束后才能进行下一个剂量组的试验。  
以上初试剂量及最大耐受剂量的估计主要是针对一类新药而言。对系国外已批准生产的二类新药,其剂量、疗程乃至药代动力学数据大多有文献资料,一般可参照国外报道的剂量进行耐受性试验,但需注意药物反应的种族差异。  
2.1.6 
设置安慰剂对照组
 I期临床试验中要不要设安慰剂对照组一直是个有争议的问题。对此我国没有作具体要求,实际工作中通常要根据具体情况而定。有时为了判明临床试验中出现的某些不良反应确是由于药物所引起,而不是受试者的心理作用或其他非药物性因素(如环境或生理性波动等)所致,设置安慰剂对照则有助于说明问题。安慰剂本身也可引起"不良反应"。但也有人认为由于I期试验受试者人数较少,有时即使设置安慰剂对照组也不一定都能说明问题,反而增加了受试者数量和经费开支等。   
国内也有学者认为I期临床试验还是应尽可能设置安慰剂对照组,因为I期的主要目的是观察不良反应,而健康志愿者往往易受到各种暗示作用而产生一些假性不良反应,如设置安慰剂对照组则可予以排除。  
2.1.7 
给药途径 根据新药的药理及用药目的选择合适的给药途径。常用口服法,根据需要也可采用注射法或其他给药途径。口服给药者,一般应在禁食12h
后空腹服药。  
2.1.8 
观察指标 依各类药物的药理特征而定。一般应包括神经、呼吸、泌尿、消化等系统的症状和体征以及肝、肾功能,血、尿常规,血小板计数,心电图以及各类药物所需的特殊检查项目。对自觉
症状描述应客观,切勿诱导与暗示,客观指标应在与试验前同条件下进行复查,有异常发现应重复检查,以便确认。  
2.2 
试验评价 耐受性试验可分为急性、亚急性两个阶段,前者为单次给药后观察24
~48h,后者则根据需要而观察多日。按《新药审批办法》规定,目前只需进行急性耐受性试验。   
评价人对药物的耐受性可采用主观症状,以及体征、生理、生化、血液学等检查的客观指标。近来已经发展了有测量各种普通症状的定量方法如多种"问卷"及目视模拟标尺法,用以评价受试者的自我感觉及副作用。  
结构明确的问卷法测验在实践中应用较为广泛。问卷法所用的工具为各种量表(scales),这些量表是根据测验的性质及用途的不同而编制,并经过统计学处理(信度、效度及项目分析)的标准化的测验表(inventory),也称问卷(questionnaire)。测验表的结构明确,包括很多具体问题,这些问题从不同角度来了解受试者的情况。受试者对每个问题按实际情况作答,并据此换算为数量予以评定。问卷法用于自已作答的称为自陈量表(self-report inventory),它又可分为:是非式,对问题回答"是"或"否";二择一式,对两个内容相反的问题,让受试者选择其一;等级式,对某一问题分为不同等级作答。  
目视模拟标尺(visual analogue scale, VAS)又称视觉模拟评分法,是受试者针对某种主观感觉的程度作自我判断的方法。实际操作中有二种方法,一是事先将某种主观感觉分出等级(如0~3级,共4级),由受试者自己选择;二是由受试者在事先给定带有刻度的标尺上划一记号来表达某种感觉的程度。  
3 
临床药代动力学研究
  
3.1 
研究目的和一般要求 研究的目的是了解新药在人体内的吸收、分布与消除的规律,
为制定合理的给药方案提供依据。一般要求作单剂给药的药代动力学。应尽量采用灵敏、专一的检测技术测定药物的血(或尿)浓度。  
按给药途径,选择推荐临床治疗用的剂量,确定用药后12~72h内(视具体药物而定)的血药浓度,并计算药代动力学参数。有条件时可研究多次给药后的药代动力学。   
对于可供静脉与肌肉两种途径注射的制剂,应分别作两种给药途径的研究。单供肌内注射的制剂,最好能与国外的相同品种药物进行比较,并求出试验药品的相对生物利用度。  
对健康受试者的药代动力学研究,需提供以下研究资料:详细的药代动力学研究方法,受试者观察记录表(包括体检表),血(或尿)药浓度测定原始数据及结果,药代动力学计算公式,药代动力学参数(包括Cmax,Tmax,t1/2,Vd,K,Cl和AUC)和对
期临床试验给药方案的建议等。   
3.2 
药代动力学研究的实施 药代动力学研究的实施,包括生物样本的分析方法,研究设计及具体的规范要求等,与生物利用度研究多有类似之处。
  
3.2.1 
受试者的选择 一般选择19
~40岁的健康志愿者男性,同一批试验受试者的年龄不宜相差10岁。体重为标准体重±10%。标准体重可查表,或用公式计算。标准体重(kg)=:[身高(cm)-80]×0.7或[身高(cm)-170]×0.6+62。   
3.2.2 
取样点 取样点的设计对实验结果的可靠性起着十分重要的作用。服药前应取空白血样。一个完整的药-
时曲线应包括吸收相、平衡相和消除相。一般在吸收相及平衡相应各有2~3个取样点,消除相内有5~6个以上取样点。整个采样时间至少应为3~5个半衰期,或采样持续到血药浓度为Cmax的1/10~1/20以后。所采血样应尽快分析或立即冷冻、冷藏至分析。取血期间应充分保证受试者的休息。总取血量不超过300ml。   
3.2.3 
研究过程 受试者禁食过夜(10h
以上),于次日早晨空腹服药(用150~250ml温开水送服)。服药1~2h后可定时定量饮水,4h后方允许进统一饮食。受试者服药后,按要求于不同时间取静脉血。服药后应避免剧烈活动,不取卧位(特殊情况除外,如眩晕等)。取血应在有临床监护条件的室内进行。  
关于服药后饮水、进餐的时间、量、种类等问题,各试验单位在实际操作中的做法不完全一致,总的原则是:尽可能保持试验条件的均衡性。  
我们认为,服药时的饮水量宜相对固定。服药以后的饮水时间可在1h后进行。强调定时定量饮水(如每小时饮水100或200ml),每一受试者的饮水量可有少量差别,但饮水次数、量应接近。试验期间,不得服用茶、咖啡及饮料等。对口服药物的体内过程有显著影响的果汁饮料如葡萄柚汁(grapefruit juice),也不得饮用。   
进统一饮食问题(主要指试验日的中餐或中、晚餐),暂时还不太可能做到精确计算食物中各种营养素和热卡等。但应注意,进食的量要适中,宜荤、素搭配,宁清淡而不油腻。进餐的时间,最好在给药后4h(如药物半衰期短,也可在给药后3h)。在用微生物法测定抗菌药物血浓度的试验中,进餐的菜肴中应避免含有大蒜、洋葱、蒜苗等蔬菜,否则可能会改变进餐后所采血样的药物抑菌圈的大小,进而影响试验结果的准确性。  
3.2.4 
临床观察 观察受试者用药后发生的不良反应;出现异常情况或不良反应时应采取相应的措施,有关的观察应予以记录。
  
4 
生物样品的测定方法   应建立生物样品中药物及其代谢产物的分离方法和灵敏专一的测试技术,同时提供不同的生物样品测定的标准曲线及制备方法,高、中、低3
个剂量的回收率,日间、日内变异系数。  
4.1 
灵敏度
  用最低限量(limit of quantitation, LOQ)表示。LOQ是标准曲线上的最低浓度,要求至少能检测出3~5个半衰期或能检出Cmax的1/10~1/20浓度。   
4.2 
特异性 必须证明所测的物质为原型药物或需测的代谢物,内源性物质和相应的代谢物应不得干扰样品的测定。对于色谱法至少要提供空白样本图和用药后的样本图。要做到所测物质与杂质及代谢物基线分离。
  
4.3 
精密度 用日间和日内相对标准差RSD(
即变异系数CV)表示。要求在标准曲线范围内至少选高、中、低3种浓度水平进行方法学精密度研究,并分别接近标准曲线的上限、LOQ附近,另一个为中间浓度。每种浓度水平至少要重复5次以上。   
关于RSD,有关的《指导原则》中要求<10%,但在实际工作中有时不易做到,尤其是浓度在LOQ附近时。可以考虑参照欧美等国的做法,即RSD<15%,在LOQ附近RSD<20%。   
4.4 
准确度
  用回收率表示。要求用高、中、低3个浓度,每个浓度至少要重复5次。浓度的选择参照生物样品测定方法的精密度项下要求。要求回收率大于70%,达不到要求应说明原因。   
4.5 
标准曲线 5
~8个浓度水平组成,应覆盖整个待测的血药浓度范围,不得向两端外推,但也无必要过宽。标准曲线需经统计学分析,如进行相关与回归分析。相关系数要求:色谱法大于0.99,生物法大于0.98。   
4.6 
稳定性 应考核药物在标准溶液和生物样品中的稳定性,包括:
在室温中的稳定性,考察的时间应超过采样至冷冻所需要的时间;②样品若需低温贮存,需考察冷冻条件下的稳定性,可将样品分成小份冷冻,每隔一定时间取样分析,确定可保存时间。同一样品需多次分析时,还应考察反复冷冻-融化后的稳定性(至少考察2个周期)。有时还需考察加入稳定剂后药物的稳定性,以及考察样品提取物的稳定性等。   
4.7 
其他指标 对免疫分析方法还应着重考察结构相近化合物(
如内源性物质、结构相近药物与药物代谢物)的交叉免疫干扰,并尽可能用色谱法核对结果。   
5 
求算药动学参数   将所得的各受试者的血药浓度-
时间数据用3P87(或新版3P97)软件在微机上求算药动学参数。t1/2,Cmax,Tmax可用模型法求算,对于某些制剂或药物若无合适模型选择,则宜进行非房室模型分析。AUC常采用线性梯形面积法求算,因单剂量给药后无法得到末端tn~∞的药时曲线,因此需把该曲线的末端外推至时间为∞, 以便计算药-时曲线下总面积,即:   
AUC0~tn=∑(Ci+Ci-1)(ti-ti-1)/2   
AUCtn~∞=Cn/λz   
AUC=AUC0~tn + AUCtn~∞   
式中Cn和tn分别为最后一个可测量点的浓度及时间,λz为末端相消除速率,通常用末端相血药浓度-时间半对数回归求得。AUCtn~∞为校正面积,要求(AUCtn~∞/AUC)×100%<20%,t1/2=0.693/λz。Tmax和Cmax则用实测值表示。   
6 
药代动力学研究设计的注意事
项   
6.1 
排除影响因素 年龄、性别、体重、体表面积、健康状况、活动情况、饮食、环境及遗传因素、昼夜节律等诸多因素都会影响药物的吸收、分布和消除,致药物的体内过程有明显的个体差异。在实验设计和选择受试者时应尽量排除那些可能引起结果明显不同的对象(
如年龄差别悬殊,身长过高或过矮,体重过轻或过重等)参加药代动力学试验。   
6.2 
重视预试验 在正式试验开始前应在少数对象中进行预试验,对试验条件、剂量大小、试验观察时间、取样频度等作出选择,所绘药-
时曲线可作正式试验的参考,在此基础上修改后作为正式试验方案。  
6.3 
试验条件 所有受试者应遵循相同的试验条件。如口服给药前的禁食时间、试验期间的进食时间、食物类型、饮水、体力活动程度等均能影响药物的吸收等过程,试验中应对这些影响因素有严格控制。
  
6.4 
测定方法 在选择测定方法前,必须了解药物的理化性质,如亲脂性或亲水性(
以便选择有机溶剂或极性溶剂作提取),酸碱性(以便在提取前调节到适宜的pH),挥发性及热稳定性(以便选择测定方法和条件、储存温度及时间等,或判断是否可以用气相或液相色谱法分离测定),吸收光谱、荧光和电化学性质(以便选择测定方法和高效液相色谱仪上所用的检验手段)等。   
6.5 
统计分析 在药代动力学参数计算中,模型的选择是否恰当直接影响结果的准确性。如果把三室模型用二室处理,或把二室模型用一室处理,所求的药物消除半衰期可能明显偏低。但也非房室越多、计算越复杂,所得结果的临床实践意义也越大。虽然药物作为外来化合物很少是单室分布的,但在给出某些特定假设的前提下,用一室模型求得的药动学参数对于估算给药方案、预测人体内血浓变化情况仍有很大参考价值。模型的选择还与取样时间、频度、时间长短等因素有关。同一药物在取样频率高时可表现为符合二室模型,
取样稀疏时则可表现为一室模型,这在试验设计中应加以注意。   
7 I期临床试验申报资料整理纲要   
新药申报生产时,I
期临床试验的资料整理上报需按照一定规范进行,根据有关要求及通行做法,现列举I期临床试验资料的整理纲要如下,供参考。   
7.1 
耐受性试验资料
  
7.1.1 
资料封面
 ①试验项目、名称;②试验负责人(签字);③试验参加者;④试验起止日期;⑤原始资料保存地点;⑥联系人姓名、电话;⑦试验单位(盖章);⑧登记备案代码。   
7.1.2 
摘要:综述研究的内容及结果。
  
7.1.3 
试验
目的   
7.1.4 
试验设计
 ①受试者选择:a.入选标准:应提供来源、年龄、性别、体重、健康检查及要说明的问题,b.淘汰标准;②受试药物:a.名称,b.含量及规格,c.批号,d.提供单位;③给药途径;④剂量设置(包括设置依据):a.初试剂量,b.最大试验剂量,c.剂量分组;⑤观察指标:a.症状与体征,b.实验室检查,c.特殊检查;⑥观察表。  
7.1.5 
试验结果及分析
  ①受试者一般状况及分析,各剂量组间可比性分析;②各项观察指标的结果及分析。  
7.1.6 
结论
  
7.1.7 
参考文献
  
7.2 
药代动力学研究资料
  
7.2.1 
资料封面
  ①试验项目、名称;②试验负责人(签字);③试验参加者;④试验起止日期; ⑤原始资料保存地点;⑥联系人姓名、电话;⑦试验单位(盖章);⑧登记备案代码。   
7.2.2 
摘要:综述研究的内容及结果。
  
7.2.3 
试验目的
  
7.2.4 
试验设计
 ①研究对象:a.年龄,b.性别,c.体重,d.全面体检情况,e.精神状态,f.试验前停用药物情况,g.禁忌烟酒情况,h.签署知情同意书情况;②研究例数;③试验设计;④试验药物:a.研制单位,b.批号,c.含量及规格,d.检验报告;⑤对照药物:a.研制单位,b.批号,c.含量及规格,d.检验报告;⑥给药剂量;⑦给药途径;⑧研究期限;⑨研究条件:a.对于受试者的要求,b.危急情况的抢救措施,c.其它。   
7.2.5 
生物标本采集
  ①样本名称;②取样频度;③处理方法;④其它。   
7.2.6 
生物样本的测定方法:
①精密度(变异系数);②准确度(回收率);③检测限及最低检测浓度;④标准曲线及详细制备方法(回归方程及相关系数);⑤其它。  
7.2.7 
研究数据
 ①提供受试者的各项检查记录表;②不同时间血或尿等样本中药物浓度测定原始数据;③药物浓度-时间曲线;④药代动力学的计算方法及结果,包括软件名称及来源;⑤有关的药代动力学参数;⑥其它。   
7.2.8 
结果分析 ①受试者实验数据、模型、参数、曲线;②对药代动力学的特点作出判断;③建议的给药方案。

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