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对临床试验中心的稽查 发布时间:2013-11-04

稽查的定义,FDA 视察, 申办者稽查以及视察和稽查中常见的问题。ICH-GCP对稽查的定义如下:稽查是对试验相关的活动和文件进行系统的、独立的检查,以确定这些试验相关的活动和数据的记录、分析和准确的报告是否与试验方案、申办者的标准操作规程、GCP以及相关的法规要求相符。

在这里我要对定义做更进一步的解释。“系统的检查”是指稽查员有一个稽查的计划,并且按照稽查计划进行稽查。“独立的检查”是指稽查员与负责临床试验的人员,即那些对临床试验产生的数据负有责任的人没有关系。“相关的法规要求”指对研究者的稽查和视察将以当地的法规为标准。

有两种类型的稽查方式。常规稽查:用以确证遵守了申办者的要求、国家和当地法规。这常常是申办者对临床试验预先计划的稽查活动的一部分,针对那些须提交给药政管理机构以支持其上市申请的临床试验,。申办者也可以进行“究因”稽查 (for-cause audit),有时也可以称为指导性稽查。它们通常是在申办者有理由相信研究者没有遵守临床试验的要求并且担心该中心试验数据的质量时进行的。

谁来进行这些稽查呢?对于申办者而言,可以是来自于其法规管理部门、质量保证或质量标准部门的一个独立于临床试验的人。国际权威管理机构如美国FDA、日本厚生省或欧盟的药政管理机构也可以视察某一研究单位。你也可能受到当地管理机构的视察。

稽查可以在试验中或试验后进行。在试验中稽查的优点是,结果反馈给申办者,有利于了解试验进行的情况并与其他研究单位分享共同改进试验质量。如果稽查是在试验结束后进行的,申办者须要求研究者在指定的时间内保存所有的试验相关文件。这是非常重要的,因为在试验结束后的数年内都有可能进行稽查和视察。

下面两张幻灯显示的是在美国和美国以外所进行的对临床研究者的视察。这张从1992-1997年,可以看到视察次数有上升的趋势。下一张幻灯是对美国以外的视察情况,可以看到在美国以外进行的视察占视察数目的10%左右。美国FDA说过,如果临床试验是遵从ICH-GCP原则进行的,那么他们将同意接受这些国外的试验数据用以支持在美国的上市申请。上述要求中很重要的几点包括在试验中保护受试者的安全,即是这张幻灯片上的前两点,另一个是伦理学的原则以及遵照赫尔辛基宣言的原则。

试验必须是按照科学的原则有良好的设计,并且很好实施。必须是由有资格的临床研究者进行的。所谓有资格的,是指研究者须有该治疗领域的专业知识。试验应该得到独立的伦理委员会的批准,研究者也必须同意,在需要时接受FDA的视察以证实该研究中心的数据。


申办者的稽查目的,稽查员在该研究中心的活动,以及常见的稽查发现。

申办者对研究单位进行稽查的目的有许多,最重要之一是保证受试者的权益受到了保护。还有很重要的是研究者依从了试验方案和遵守了法规。另一个重要的稽查目的是评价申办者的监查活动并将其反馈给临床人员。作为一个研究者,你可以根据稽查的结果来改进临床试验中存在的问题,并对提高临床试验水平提出你的建议。申办者也可以进行稽查,为管理部门对该研究中心的视察做准备。

稽查员在研究中心的活动包括检查其设施,审核研究人员的资格、作用以及他们在试验中负有责任。稽查员还会检查试验文件夹并特别要确保有正确的伦理委员会批准文件。他们将审阅CRF,相关的原始文件,确定试验药品的清点,以及审核知情同意的过程和相关的知情同意书。

作为一个研究者,为准备稽查,很重要的一点是在整个研究过程中要准确、完整地保存好所有的试验文件,而且所有的研究人员都要熟悉GCP原则和申办者、研究机构以及当地的法规的要求。我的建议是,如果你的研究中心被要求进行稽查,不要惊慌。你的中心被选中,很可能是因为你们中心入选的病人较多,你们的资料被认为对申办者的试验有重要的影响。

当你面对一个稽查员时,你应该要求确认其身份,明确稽查员希望稽查哪个试验,然后取出相关的CRF以及原始文件。确定试验中有哪些原始文件并将所有受试者的文件取出,这应该包括知情同意书,X光片,心电图,临床记录以及实验室检查结果。保证稽查员可以找到参与试验的研究人员以便询问有关问题,并且确保你已经通知了IRB或IEC的负责人本中心将要被稽查。

我们来看一下稽查中的常见发现。我鼓励研究者利用这些发现来提高自身临床试验的水平。这些发现可以分成几类:未依从试验方案,原始文件不全,试验药品的记录不全以及知情同意的问题。

关于未依从试验方案的问题,申办者需要保证没有违反试验方案中特定的入选标准和排除标准;试验过程中出现的严重不良事件或死亡均及时地报告给申办者;受试者没有服用禁止服用的药物;而且受试者没有同时参加多个临床试验。另外,试验方案要求的检查如果没有做要有详细的记录。

关原始文件不全的问题,所有受试者的原始记录都应该提交给稽查员。所有的筛选失败者的记录也应该存在。CRF和原始文件的不一致是很常见的稽查发现,如原始文件上的不良事件没有记录在CRF中。[另外,研究者或其他研究人员的记录不全,对脱落的受试者随访记录差都是常见的发现] 。要表现出你已竭尽所能联系失访的受试者。原始文件中没有记录该受试者正在参加试验也是稽查的一个常见发现。

关于试验用药品的记录 ,研究者和研究人员有责任保存准确和完整的记录,包括药物的收讫和归还记录,试验用药品记录表和CRF中用药记录的一致性。患者未归还的药物也应该有清晰的记录。

对于知情同意的问题,许多是知情同意过程的问题。我们曾发现有些受试者没有在进行方案中规定的操作之前签署知情同意书;受试者没有在试验方案修改后的新知情同意书上签字;知情同意书没有正确地签署日期;见证人的签字往往缺失,或者使用了未批准的版本。

对这部分的总结是:美国FDA接受严格按照ICH GCP进行的临床试验的资料。这非常重要,因为申办者现在在新的地区开展临床试验 ,美国FDA和当地的药政管理部门以及申办者都可能选择性地对研究单位进行检查。保持对试验方案的依从、保证受试者的安全、高质量的数据以及常见的稽查发现的关注有助于防止相关问题的出现。

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